有望重塑治療標準！《柳葉刀》封面推薦張力團隊成果

學者網(wǎng)訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現(xiàn)廷）11月8日，由中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊牽頭全球首個雙特異性抗體偶聯(lián)藥物III期臨床研究（BL-B01D1-303研究，簡稱“303研究”）成果正式發(fā)表于國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》，并獲得雜志封面推薦。值得一提的是，該研究此前入選2025歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會最重磅的最新突破摘要（LBA），并在大會現(xiàn)場召開全球發(fā)布會，由ESMO官方實況直播。

本研究由中山大學腫瘤防治中心牽頭聯(lián)合國內55家醫(yī)療中心開展。中山大學腫瘤防治中心張力教授為通訊作者，楊云鵬主任醫(yī)師、周華強副主任醫(yī)師、唐林泉主任醫(yī)師、福建省腫瘤醫(yī)院邱素芳教授、湖南省腫瘤醫(yī)院韓亞騫教授為共同第一作者。

張力教授研究團隊合影

聚焦痛點，首個鼻咽癌后線治療III期研究成功開展

長期以來，鼻咽癌后線治療效果有限，臨床上主要采用單藥化療，腫瘤緩解率（ORR）約30%，中位無進展生存期（mPFS）僅1.5-5.3個月，且證據(jù)等級較低，主要來源于小樣本II期研究。303研究是全球首個針對鼻咽癌后線治療的III期確證性研究，旨在評估全球首創(chuàng)EGFR×HER3雙抗抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）iza-bren對比化療的療效與安全性。

iza-bren由一種針對EGFR/HER3的雙特異性抗體SI-B001、一種組織蛋白酶B可切割連接子GGFG和一種新型拓撲異構酶I抑制劑Ed-04組成，具有高藥抗比DAR=8，且linker高度穩(wěn)定，被稱為“聰明炸彈”。

該研究在中國55家研究中心開展，納入既往接受過PD-1/PD-L1單抗和至少兩線化療（至少一線含鉑化療）的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌（r/m NPC）患者，按1:1的比例隨機接受iza-bren或由臨床醫(yī)生選擇的標準化療方案（吉西他濱、卡培他濱或多西他賽）。研究主要終點為經盲態(tài)獨立中心評審（BICR）評估的客觀緩解率ORR和總生存期OS，次要終點包括客觀緩解率（研究者評估）、無進展生存期PFS（BICR和研究者評估）、緩解持續(xù)時間DoR（BICR和研究者評估）、疾病控制率DCR（BICR和研究者評估）和安全性等。

研究方案

療效數(shù)據(jù)亮眼，實現(xiàn)雙重突破

截至2025年2月21日，研究共隨機入組386例患者，其中iza-bren組191例，化療組195例。所有患者均曾接受過至少二線系統(tǒng)治療，整體呈現(xiàn)重度經治、腫瘤負荷高的特點。

獨立評審評估結果顯示，iza-bren展現(xiàn)出強效的腫瘤殺傷能力，首度實現(xiàn)確認客觀緩解率（cORR）達54.6%，較化療翻倍，且患者接受iza-bren治療的應答可能性是化療的3倍以上（54.6% vs 27.0%，OR=3.33，P<0.0001）。亞組分析顯示，無論患者基線特征如何，iza-bren均能帶來一致的高應答率。在應答持續(xù)時間方面，iza-bren同樣展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，中位緩解持續(xù)時間（DoR）是化療組的近兩倍（8.51個月 vs 4.76個月），為患者帶來更為持久的疾病控制。

經盲態(tài)獨立中心評審（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）

在生存獲益方面，iza-bren使得患者的中位無進展生存期（mPFS）首次突破8個月，較標準化療翻倍（8.38個月 vs 4.34個月），降低疾病進展或死亡風險達56%（HR=0.44，95%CI 0.32-0.62），展現(xiàn)出迄今為止最大疾病進展或死亡風險降幅和極具突破性的中位無進展生存期（mPFS）。這一顯著療效在所有預設亞組中均表現(xiàn)出高度一致性，表明iza-bren能為不同特征患者提供廣泛持久的療效獲益。

盲態(tài)獨立中心評審（BICR）評估的意向治療人群無進展生存期Kaplan-Meier曲線

在安全性方面，iza-bren的耐受性良好，安全可管理，因治療相關不良事件（TRAE）導致停藥的比例很低，僅為2.6%，表明絕大部分患者可堅持治療。三級及以上治療相關不良事件以血液學毒性為主，經標準臨床管理后糾正迅速。

頂級期刊+國際學術盛會雙重認可

該研究不僅入選2025 ESMO年會LBA環(huán)節(jié)，大會期間還在《柳葉刀》全文發(fā)表?！读~刀》同期配發(fā)了由鼻咽癌領域國際知名專家、香港中文大學Anthony TC Chan教授撰寫的專家述評：“與標準化療相比，iza-bren展示了翻倍的療效獲益，基于這些積極結果，ADC藥物將成為未來鼻咽癌治療的基石。”

這項獲得國際學術會議、權威期刊和領域知名專家三方認可的突破性成果，引發(fā)了全球關注。

十年內三度改寫治療格局

張力教授團隊基于臨床實際需求，以解決鼻咽癌后線治療困境為出發(fā)點，精心設計了303研究。在經治復發(fā)性或轉移性鼻咽癌長期缺乏有效標準治療的背景下，303研究填補了循證空白，證實iza-bren在重度經治、高腫瘤負荷的患者群體中，相較于單藥化療具有更深度且持久的腫瘤緩解，首次打破確認客觀緩解率55%和中位無進展生存期超8個月的雙紀錄，有望重塑鼻咽癌后線治療標準。基于該研究，iza-bren已被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式納入優(yōu)先審評品種名單。

值得一提的是，303研究是團隊在十年內第三次改寫鼻咽癌治療格局：2016年，團隊主導的GEM20110714研究確立了GP方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）作為復發(fā)性或轉移性鼻咽癌全球一線標準治療，為患者提供了高效化療方案；2021-2023年，團隊開展的CAPTAIN-1st和RATIONAL-309研究進一步確立了免疫聯(lián)合化療作為復發(fā)性或轉移性鼻咽癌一線標準治療，開啟了免疫治療新時代；如今，303研究的成功推動復發(fā)性或轉移性鼻咽癌后線治療邁入雙抗ADC時代，為經治患者帶來了全新的治療希望。

目前，iza-bren在泛瘤種范圍內的研究正在持續(xù)深化，已布局13項針對不同瘤種的關鍵III期研究，8項得到了來自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的突破性療法認定。其中，張力教授團隊牽頭的2項肺癌領域的注冊III期臨床研究正在如火如荼地開展中。同時，團隊還在開展一項探索iza-bren聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療局晚期或轉移性鼻咽癌療效和安全性的多中心II期研究，有望進一步提升患者獲益。

主要研究者簡介：

通訊作者 張力

中山大學腫瘤防治中心內科主任導師、博士生導師、二級教授、肺癌首席專家，國家杰出醫(yī)師（國家醫(yī)學高層次人才），國家重點研發(fā)計劃“肺癌精準醫(yī)學研究”項目首席科學家，國家衛(wèi)健委能力建設與繼續(xù)教育中心腫瘤專家委員會肺癌組組長。中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、CSCO免疫治療專家委員會主任委員、CSCO非小細胞肺癌專家委員會、腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會（CACA）理事、CACA腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員、CACA小細胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員。廣東省特支計劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學領軍人才、廣東省醫(yī)學會《臨床研究學分會》主任委員、廣東省臨床醫(yī)學會《精準醫(yī)學分會》主任委員。以第一或通訊作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等發(fā)表論著300余篇。

共同第一作者 楊云鵬

中山大學腫瘤防治中心主任醫(yī)師、內科副主任。CSCO神經系統(tǒng)腫瘤專家委員會副主任委員/秘書長、CSCO免疫治療專家委員會秘書長、CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員、中國抗癌協(xié)會小細胞肺癌專業(yè)委員會常務委員。以第一/通訊作者（含共同）在NEJM，Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology發(fā)表論文。

共同第一作者 周華強

中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫(yī)師、碩士生導師、科秘書，中山大學臨床醫(yī)學八年制博士，中山大學腫瘤防治中心優(yōu)秀青年提升計劃入選者，CSCO“全國35位最具潛力青年腫瘤醫(yī)生”，中國抗癌協(xié)會整合腫瘤學分會青委會委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤整合支持治療委員會新苗委員。

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673625019543